上海泓博智源医药股份有限公司_发行人及保荐机构第二轮回复意见（2021年年报财务数据更新版）

上海泓博智源医药股份有限公司
首次公开发行股票并在创业板上市
申请文件的第二轮审核问询函之回复报告
保荐机构（主承销商）
广东省深圳市福田区中心三路8号卓越时代广场（二期）北座深圳证券交易所：
贵所于2021年7月13日出具的审核函〔2021〕010828号《关于上海泓博智源医药股份有限公司首次公开发行股票并在创业板上市申请文件的第二轮审核问询函》（简称“问询函”）已收悉，中信证券股份有限公司作为保荐人（主承销商），与发行人、发行人律师、申报会计师对问询函所列问题认真进行了逐项落实，现回复如下，请予审核。
如无特别说明，本回复报告中的简称或名词的释义与招股说明书（申报稿）中的相同。
本回复报告的字体：
问询函所列问题：黑体（加粗）
对问询函所列问题的回复：宋体（不加粗）
对招股说明书的引用：楷体（不加粗）
对招股说明书的修改、补充：楷体加粗
1-1目录
目录....................................................2
问题1、关于药物发现、工艺研究开发业务...................................3
问题2、关于原料药中间体生产销售业务...................................24
问题3、关于经营合法合规性........................................38
问题4、关于历史沿革和股东核查......................................50
问题5、关于收入确认...........................................61
问题6、关于收入.............................................69
问题7、关于客户.............................................83
问题8、关于供应商............................................98
问题9、关于营业成本..........................................102
问题10、关于毛利率..........................................112
问题11、关于期间费用.........................................123
问题12、关于海外代理销售.......................................137
问题13、关于应收账款.........................................143
问题14、关于财务规范性........................................146
问题15、关于2021年经营业绩....................................149
1-2问题1、关于药物发现、工艺研究开发业务
申报材料及审核问询回复显示：
（1）公司海外销售占主营业务的比重分别为79.82%、81.28%和78.53%，主要销售地区包括印度及美国；
（2）公司协助海外生物制药公司开发了20个临床候选药，报告期内为国内外客户提供了约100个创新药工艺研究与开发项目；
（3）公司药物研发实验室位于上海，在海外尚无布局，也未承接中美双报项目；
（4）全球临床前 CRO 市场规模已由 2015 年的 153 亿美元增至 2019 年的
220 亿美元，年复合增长率为 9.5%；中国的临床前 CRO 市场增长迅速，已由 2015年的13亿美元增长至2019年的32亿美元，年复合增长率为25.2%。
根据公开信息，2021 年 7 月 2 日，国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）公布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（征求意见稿）。
请发行人：
（1）以表格方式列示协助客户开发的20个临床候选药和提供工艺研究开发
服务的100个创新药名称、品种、适应症和开发时间，结合相关临床候选药、创新药的开发难度、上市进展、可比药品等情况，补充说明发行人在药物发现和工艺研究与开发业务方面的竞争优势，在相关业务上的可替代性；
（2）补充说明临床候选药开发、创新药工艺研究开发的服务周期，在药品开发上市环节的时间周期和费用占比情况；
（3）补充说明实验室位于上海但客户主要在境外的背景和原因，与可比公
司在实验室分布、设备和人员配置、中美双报项目数量等方面的比较情况；
（4）补充说明药物发现、工艺研究开发业务以及原料药中间体生产销售业
务之间的客户重叠情况，并结合前述情况说明提供临床阶段以及药品上市后关键中间体的定制化生产“一站式综合服务”的依据；
（5）结合国内业务的市场空间、增长速度和未来趋势，补充说明拓展国内
1-3市场的壁垒和应对措施，并充分提示相关风险；
（6）在招股说明书第一节释义的专业术语部分，补充披露苗头化合物、临
床候选药物、多手性中心、盐型研究、晶型研究、70%摩尔收率、60%摩尔收率
和50%摩尔收率、连续性反应技术、生物转化技术、交叉偶联反应、极端温度/
压力反应、有机金属反应、不对称合成反应、杂环反应、电化学反应、非贵金属
催化反应、晶型筛选技术等名词的含义；
（7）补充说明《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（征求意见稿）的主要内容和对行业的影响，对发行人业务的具体影响和应对措施。
请保荐人、发行人律师核查并发表明确意见。
回复：
一、以表格方式列示协助客户开发的20个临床候选药和提供工艺研究开发
服务的100个创新药名称、品种、适应症和开发时间，结合相关临床候选药、创新药的开发难度、上市进展、可比药品等情况，补充说明发行人在药物发现和工艺研究与开发业务方面的竞争优势，在相关业务上的可替代性
1、协助客户开发临床候选药情况
临床候选药是指新药通过药物发现形成满足基本生物活性的最优化合物后，经过工艺研究与开发以及人体外或动物体内安全、有效性评价后，形成的满足临床试验申报条件和标准的候选药物。
截至2021年末，公司协助客户开发的21个临床候选药情况如下：
上市药物名可比已适应公司项目截至目
序号客户称/化合物新药类型上市药症注1开发时间前进度代码品
2013年同靶点
Hydra 完 成 临
first in class -2017 年 未 有 批
1 Biosciences 疼痛 PR-HX 注 2 床 I期试
准的药
Inc. 验物
2015年同靶点
Spero 完 成 临
细菌感-2018年未有批
2 Therapeutic PR-SPR first in class 床 I期试
注3染准的药
s Inc. 验物
2014年完成临同靶点
超重和
3 Zafgen Inc. PR-ZGN-1 first in class -2019 年 床 II 期 未 有 批
肥胖试验准的药
1-4上市药物名可比已
适应公司项目截至目
序号客户称/化合物新药类型上市药症注1开发时间前进度代码品物
2014年同靶点
普拉德
-2019年临床前未有批
4 Zafgen Inc. -威利 PR-ZGN-2 first in class
研究准的药综合征物
2014年同靶点
糖尿病-2019年临床前未有批
5 Zafgen Inc. PR-ZGN-3 first in class
和肥胖研究准的药物
2017年同靶点
Agios 镰状细
-2020 年 临床 I期 未 有 批
6 Pharmaceuti 胞性贫 PR-AG-5 first in class
试验准的药
cals Inc. 血物
2012年同靶点
Agios
-2020 年 临床 III 未 有 批
7 Pharmaceuti 肿瘤 PR-AG-2 first in class
期试验准的药
cals Inc.物
2011年同靶点
Agios 急性髓
Ivosidenib/ -2018 年 批 准 上 未 有 批
8 Pharmaceuti 系白血 first in class
PR-AG-1 市 准 的 药
cals Inc. 病物
2015年同靶点
Agios
-2021年申报未有批
9 Pharmaceuti 肿瘤 PR-AG-3 first in class
IND 准 的 药
cals Inc.物
2016年同靶点
Agios
-2019 年 临床 I期 未 有 批
10 Pharmaceuti 肿瘤 PR-AG-4 first in class
试验准的药
cals Inc.物
2017年同靶点
Agios 丙酮酸
Mitapivat / -2018 年 批 准 上 未 有 批
11 Pharmaceuti 激酶缺 first in class
PR-AG-7 市 准 的 药
cals Inc. 乏症物
2017年同靶点
Agios
-2019 年 临床 I期 未 有 批
12 Pharmaceuti 肿瘤 PR-AG-6 first in class
试验准的药
cals Inc.物
2008年同靶点
Anacor 特异反
Crisaborole/ -2009 年 批 准 上 未 有 批
13 Pharmaceuti 应性皮 first in class
PR-ANA 市 准 的 药
cals Inc. 炎物阵发性2014年同靶点
Achillion
睡眠性 -2018 年 临床 III 未 有 批
14 Pharmaceuti PR-ACH-1 first in class
血红蛋期试验准的药
cals Inc.白尿症物
Achillion 阵发性 2014 年 临 床 II 同 靶 点
15 PR-ACH-2 first in class
Pharmaceuti 睡眠性 -2016 年 期试验 未 有 批
1-5上市药物名可比已
适应公司项目截至目
序号客户称/化合物新药类型上市药症注1开发时间前进度代码品
cals Inc. 血红蛋 准 的 药白尿症物
2018年来那替
上海赞荣医
非 first in -2019 年 临床 I期 尼
16 药科技有限 肿瘤 PR-ZNclass 试验 （Neratini公司
b）德琪（浙江）2019年-临床前
17 医药科技有 肿瘤 PR-ATG 未披露 现在 -
研究限公司
Viva Star 2018 年 申 报
18 Biosciences 纤维化 PR-VS 未披露 -2021 年 - IND
Limited
2018年-劳拉替
Nuvalent 非 first in 现在 临 床 前 尼
19 肿瘤 PR-NVLInc. class 研究 （ Lorlatinib）
2019年艾多南
Perfuse
眼部疾 非 first in -2021 年 申 报 坦
20 Therapeutic PR-PER病 class IND （Edonents Inc
an）
2019年-同靶点
烨辉医药科
first in 现在 临 床 前 未 有 批
21 技（上海） 肿瘤 PR-BN
class 研究 准 的 药有限公司物
注1：上述化合物代码是公司对该化合物的内部代码编号，并非客户对其化合物的代码；
注 2：First in class 即同类首创。被授予 First-in-class 的药物是指使用全新的、独特的作用机制来治疗某种疾病的药物。它是一种彻底创新的方法，第一个能够治疗该疾病的药物1；
注 3：Spero Therapeutics Inc.曾用名为 Spero Opco Inc.公司协助客户完成的21个临床候选药大多数为全新作用机制的全球性创新药。由于创新性强，难度高，因此对于 CRO 专业服务能力也有较高的要求。
其中，对于 Agios Pharmaceuticals Inc.的 PR-AG-1 项目，其已上市药物名称为 TIBSOVO （ivosidenib）。TIBSOVO （ivosidenib）是一种异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）抑制剂，适用于治疗易感 IDH1 突变的急性髓系白血病（AML）成人患者。2019 年 12 月底，FDA 已授予 TIBSOVO （ivosidenib）突破性疗法认定，用于治疗携带 IDH1 突变的复发或难治性骨髓增生异常综合征（r/r MDS）。骨髓增生异常综合征是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，可导致感染和持续出血等严重并发症，并可转化为急性髓系白血病（AML）。AML 的特征是疾病进展迅速，是成人中最常见的急性白血病，每年在美国估计约有20000
1 Lanthier et al. 2013; Pharmaceutical Research and Manufacturers of America 2015b
1-6例新发病例，大多数 AML 患者最终会复发。AML 的预后较差，五年生存率约为 27%。对于 6-10%的 AML 患者，IDH1 酶突变会阻断正常的血液干细胞分化，从而导致急性白血病的发生。2020年该药物全球销售额为1.21亿美元。截至目前，该药物为首个也是唯一一个获得 FDA 批准治疗 IDH1 突变 AML 的药物。
公司从 2011 年开始为 Agios Pharmaceuticals Inc.提供该项目药物发现服务，包括构效关系的研究，先导化合物的优化，最终临床候选化合物的确认以及临床候选化合物的工艺研究与放大合成。公司在先导化合物优化阶段，解决了化合物代谢稳定性问题，增加了生物利用度，在工艺研究和开发阶段通过动态动力学拆分解决了工艺路线中关键光学纯中间体的收率问题，降低了生产成本，从而成功地协助客户完成临床候选药，并获得美国 FDA 临床试验批准。在该药物进入临床试验后，公司还为其提供持续的工艺研究与优化、GLP 批次的原料药制备、杂质研究等服务。
Agios Pharmaceuticals Inc.的 PR-AG-2 是一款全球首创的广谱泛 IDH 抑制剂，它能同时抑制 IDH1 和 IDH2，是一款同类首创的针对突变 IDH1 和 IDH2 酶的在研、口服、选择性、脑渗透双重抑制剂，可用于治疗恶性实体瘤及恶性血液肿瘤和骨髓增生异常综合征的药品。IDH 突变是一些组织癌变的原因之一，在多种肿瘤，包括 AML、神经胶质瘤、软骨肉瘤和胆管癌中，均发现了 IDH1 和 IDH2突变。肿瘤细胞中 IDH 突变会导致其正常功能缺失，并将 α-KG 转化为致癌代谢物 2-羟基戊二酸（2HG），2HG 在突变的肿瘤细胞中累积，导致 DNA 或组蛋白过甲基化。IDH 抑制剂通过作用于肿瘤细胞中的 IDH 突变位点，使体内致癌代谢物 2HG 减少，从而诱导组蛋白去甲基化，达到抑制肿瘤发展的效果。PR-AG-2在每日一次剂量